科学家揭示关键线粒体蛋白结构，助推线粒体相关的人类疾病研究
线粒体作为一种非常重要的细胞器，存在于大多数真核细胞中。因为其可以产生细胞能量，所以有“细胞的发电厂”之称。
近二十年来的相关研究表明，线粒体除了提供细胞所需的能量，还能发挥许多其他作用，比如，介导细胞中多种信号传递和免疫应答等。
但是，拥有如此多功能的线粒体，就如同机器一般，也存在发生紊乱的可能性。当它的某些功能出现问题时，线粒体将不可避免地处于压力状态。细胞在感知到这种不良状态后，会对线粒体紊乱的功能进行修复，使其重新恢复到健康状态。
然而，细胞如何能够感知到线粒体的压力呢？
此前，该领域的科学家们已经证实：为了恢复自身的稳态，线粒体应激会先激活线粒体内膜蛋白酶 OMA1（编者注：人类中由 OMA1 基因编码的一种酶），来促进蛋白质 DELE1（DAP3-binding cell death enhancer 1，死亡蛋白 3 结合细胞凋亡增强子 1）发生裂解。
这会导致 DELE1 羧基末端结构域在胞质溶胶中积累，并激活血红素调节抑制剂激酶，从而触发综合应激反应（integrated stress response，ISR）的信号传导。
简单来说，DELE1 蛋白在传递线粒体应激以激活 ISR 的过程中，发挥着桥梁的作用。不过，由于缺乏任何对 DELE1 的分子结构描述，科学家们未能全面地理解 DELE1 介导 ISR 激活和之后信号传导的机制。
近期，来自美国斯克利普斯研究所的研究团队通过冷冻电子显微镜技术，对 DELE1 在上述过程中的结构进行解析，并通过结构阐述了 DELE1 蛋白行使生物学功能的分子机制。
他们通过该结构发现，DELE1 要想被成功激活并顺利行使功能，必须组装成一种由 8 个 DELE1 单体组成的高阶寡聚物。其中，需要说明的是，这些单体通过两组疏水性亚基间的相互作用实现对称性组装。
进一步地，在对 DELE1 高阶寡聚物中的重要残基进行鉴定后，该课题组证明其在细胞内和体外稳定八聚体的作用。
（来源：Nature Structural & Molecular Biology）
近日，相关论文以《DELE1 寡聚化促进综合应激反应激活》（DELE1 oligomerization promotes integrated stress response activation）为题在 Nature Structural & Molecular Biology 上发表[1]。
图丨相关论文（来源：Nature Structural & Molecular Biology）
斯克利普斯研究所博士后研究员杨杰为论文的第一作者，斯克利普斯研究所加布里埃尔·C·兰德（Gabriel C. Lander）教授和 R·卢克·怀斯曼（R. Luke Wiseman）教授为该论文的共同通讯作者。
图丨杨杰（来源：杨杰）
据杨杰介绍，该研究始于 2020 年下半年，过程中经历了三个阶段。
第一阶段，在体外分离和纯化 DELE1。由于该蛋白的疏水性非常高，在体外的稳定性又特别低，因此很难被很好地表达和纯化出来。课题组成员尝试了多种方法，最终选择用一个稳定的蛋白和 DELE1 进行连接，才得以克服困难。
第二阶段，进行结构解析。为了进一步提高蛋白分辨率，获得更为清晰的结构，该团队不仅采用在样品包裹中增加甘油的方法，来改变冻蛋白的溶液，还通过收集庞大的冷冻电子显微镜技术数据，避免被组装成多聚体的蛋白发生散落现象。
第三阶段，验证结构在细胞中的功能和作用。与其他蛋白质结构解析的研究相比，该研究的特色之处在于，不仅利用结构生物学方法解析出了蛋白结构，还通过与细胞生物学家的进一步合作，探索这一结构在细胞中扮演的角色和功能，以便更好地了解其在细胞、个体，甚至疾病中的作用。
“在我看来，该成果开启了一个新的领域。目前，不管是我还是合作者，都基于不同的角度在进行 DELE1 的相关研究。比如，研究 DELE1 和下游蛋白的相互作用，以便进一步了解 DELE1 如何激活细胞中的 ISR。我们跟合作者甚至在研究 DELE1 蛋白在诸多人类疾病中的可能应用。”杨杰表示。
事实上，线粒体应答压力反应的信号通路，对于很多疾病的发生都具有重要作用。也就是说，一旦该信号通路无法得到良好的调节，很容易引发阿尔茨海默病、心肌炎等一些比较突出的疾病。
因此，这虽然是一项基础研究，但在人类健康与疾病领域也具有重大的应用意义。“现在我们已经知道了 DELE1 的结构，以及其需要组装成多聚体才能发挥作用。接下来，我们计划针对这个蛋白设计相关药物来干涉蛋白的组装，使其无法打开相应的信号通路。我们认为这将为治疗线粒体相关的人类疾病带来突破。”杨杰表示。
另外，杨杰博士计划于 2024 年初在美国创建自己的独立实验室。希望招收对基础生物医学研究感兴趣的博士生以及博士后加入团队。欢迎感兴趣的同学与杨博士取得联系（邮箱：jieyang4080@gmail.com），以获取更多信息。
参考资料：
1. Yang, J., Baron, K.R., Pride, D.E. et al. DELE1 oligomerization promotes integrated stress response activation.Nature Structural & Molecular Biology 30, 1295–1302 (2023). https://doi.org/10.1038/s41594-023-01061-0