斯坦福揭示小脑三维基因组时钟，或能通过精确折叠DNA来延缓衰老
五年前，哈佛大学博士生（现任斯坦福大学助理教授）谭隆志和合作者发明了双倍体染色体构象捕获（Dip-C）技术，首次解析单个人类细胞的三维基因组结构，相关论文发表于 Science。
图 | 谭隆志（来源：谭隆志）
两年前，他们首次解析单个脑细胞的基因组结构，发现小鼠从出生到成年的巨大变化，相关论文发表于 Cell。
2023 年 9 月，谭隆志等人又开发了基于 Dip-C 的新技术：群体规模 Dip-C（Pop-C）与病毒富集 Dip-C（vDip-C），首次将人脑与鼠脑从出生到衰老、近 100 年的寿命完完整整地测量了一遍，相关论文发在 Science 上。
据介绍，人类基因组包含 46 条染色体、60 亿个碱基对。在每个细胞里，这 2 米长的 DNA 分子要折叠很多很多次，才能装进一颗小小的、直径不到 10 微米的细胞核。
DNA 通过这种折叠、能调整每个基因在三维空间中的位置，从而控制基因表达、调节人体各项机能。
长久以来，人类基因组的三维空间结构一直被认为对发育与衰老起重要作用，但人类一生的三维基因组结构却从未被测量过。
近十年来，许多临床实验表明三维基因组结构与多种疾病例如自闭症、精神分裂症、阿尔茨海默病、癌症以及衰老都息息相关。
而在 2023 年 9 月的这篇论文里，谭隆志和合作者不仅首次绘制了人类与小鼠一生的三维基因组图谱，也绘制了人类小脑发育的转录组、染色质可及性多组学图谱，借此揭示了小脑的“三维基因组时钟”。
（来源：Science）
这将为基于三维基因组的精准医疗打下基础，有朝一日或能通过精确折叠 DNA 来延缓衰老、治疗疾病。
相关论文以《小脑颗粒细胞 3D 基因组结构的终身重建》（Lifelong restructuring of 3D genome architecture in cerebellar granule cells）为题发在 Science[1]，谭隆志是第一作者兼共同通讯，斯坦福大学教授卡尔·德塞罗斯（Karl Deisseroth）担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Science）
审稿人评价称这是“实验上的突破、解决了一个长久以来的难题”“为这一领域提供了极其重要和珍贵的数据”。
谭隆志表示：“我们这项研究从一开始就另辟蹊径。脑科学研究、尤其是脑‘组学’的研究，绝大部分课题包括许多大型国际联盟都只关注大脑皮层。”
相比之下，只占人脑总体积 10%、却占人脑神经细胞总数 80% 的小脑，常常被这些组学研究忽略。许多小脑样品都无人问津。“因此我们决定不走寻常路、仔细研究一下这一独特的脑区。”他说。
小脑其实非常有意思。最近许多研究表明它不但能控制人体的运动，还能发挥各种认知功能例如社交和奖励。
在许多疾病尤其是自闭症与唐氏综合症与衰老中，小脑都是最失常的脑区之一。相反，在阿尔茨海默病中，小脑却是最后被影响的脑区之一。
在进化过程中，小脑不但高度保守、其细胞数量还在一起增加，说明小脑细胞作用巨大。
工欲善其事，必先利其器。为了大规模高效地测量小脑一生不同时期的三维基因组结构，课题组首先开发了新一代单细胞三维基因组技术。
如果要测量不同的人或不同的小鼠，传统方法只能每个样品单独处理，既花费精力、时间、和试剂，又会导致不同批次的样品数据不一致。
该团队反其道而行之，先把许多不同样品混合在一起，再一次性提取细胞、测量三维基因组结构，最后再通过数据分析、把来自不同人的单细胞一一区分开。
这项 Pop-C 新技术既省钱、省时、省力，又能几乎完全消除样品批次差异、对揭示不同人的三维基因组结构差异有巨大帮助。
此外，他们还开发了另一项新技术 vDip-C，能通过特制的病素、从普通小鼠里分离出极为罕见的 Purkinje 细胞（少于小脑细胞总数的 0.5%），不需要任何转基因小鼠，非常方便。
有了 Pop-C 和 vDip-C 这两件利器，课题组很快就完成了小脑三维基因组图谱的绘制。
（来源：Science）
“拿到数据时我们惊呆了：比起两年前我们用一整篇 Cell 论文来描述的、前脑发育中的三维基因组变化，小脑细胞的变化可以说是天翻地覆、幅度上强不止十倍。”他说。
小脑颗粒细胞的三维基因组结构变化之大，前后简直就像两种不同的细胞类型。只需观察基因组结构就能像时钟一样准确地估算出人或鼠的年龄。
更令人惊奇的是，发育与衰老中的变化基因组结构高度一致、连成同一条轨迹。说明此次发现从基因组层面统一了发育与衰老。
总的来说，通过这项研究他们首次揭示了正常人类发育与衰老中的三维基因组变化。下一步，课题组计划测量各种神经发育与退行性疾病中、脑基因组结构的变化。
有了本次 Science 论文带来的知识，就能针对这些疾病特有的三维变化、进行精确干预，有朝一日能实现“三维基因组精确医疗”。
谭隆志补充称：“过去十几年间，我一直致力于通过平面设计助力于科学成果的传播。之前，我参与设计的十多张 Pardis Sabeti 课题组节日贺卡、在世界各地流传、还被《波士顿环球报》、《史密森尼杂志》等报道；我参与摄制的音乐视频也被美国国立卫生研究院院长博客报道。”
“自从开始三维基因组研究，我就常常在 Twitter 上发表三维基因组视频、让单细胞基因组的美丽结构广为人知。这些视频的总浏览量近 10 万次，其中关于本研究的视频浏览量近 2 万次。”谭隆志继续说道。
“我一直坚信：好的研究不但要有科学价值，还要通俗易懂、易于广泛流传。”他表示。
参考资料：
1.Tan, L., Shi, J., Moghadami, S., Parasar, B., Wright, C. P., Seo, Y., ... & Deisseroth, K. (2023). Lifelong restructuring of 3D genome architecture in cerebellar granule cells.Science, 381(6662), 1112-1119.