转自：中国医药报

历经20余年，PROTAC逐步发展成为一个备受关注的新兴领域。如今，PROTAC正站在由“成药性验证阶段”迈向“商业化阶段”的关键节点，发展前景逐渐明朗。

PROTAC的发展，可分为四个关键阶段。

概念提出阶段（2001—2004年）

2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出“PROTAC”的概念。

2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体。

技术进步阶段（2004—2019年）

以多肽为基础的PROTAC虽有优点，但也存在细胞渗透性和合成等方面的问题。2004年，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。

2010年，CRBN E3复合物的研究取得了重大突破，为基于小分子结构设计的PROTAC开启了新的可能性。

2015年，基于VHL配体和CRBN配体的PROTAC出现，这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，标志着PROTAC得到了学术界和制药工业界的广泛关注。

临床转化阶段（2015—2019年）

2015年，Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，基于Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。

2015年，C4 Therapeutics成立，聚焦PROTAC研发领域，开发新的治疗候选药物用于治疗癌症、神经退行性疾病及其他疾病。

2019年，Arvinas的ARV-110成为首个进入临床试验阶段的PROTAC。自此，PROTAC进入了临床转化时代，多个研发管线启动临床试验，PROTAC领域成为热门赛道。

全球合作阶段（2019—2024年）

2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4 Therapeutics、罗氏与C4 Therapeutics、吉利德与Nurix Therapeutics分别达成合作协议，开发PROTAC。

2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，共同开发KT-474。

2021年，辉瑞与Arvinas达成合作，共同推进ARV-471的开发和商业化。

2024年，诺华与Arvinas达成合作，引进Arvinas的ARV-766及AR-V7的全球开发和商业化权益。

很明显，PROTAC的每个发展阶段都有里程碑意义。逐步诞生了以Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics、C4 Therapeutics为代表的龙头企业。同时，企业间的差异化优势显现，大型企业纷纷入局，推动了PROTAC领域的技术发展，也将PROTAC从成药性验证阶段推向商业化验证阶段。

现如今，PROTAC成药前景越来越明朗。

一是，越来越多的PROTAC管线于近两年陆续获得关键临床研究数据，为其成药潜力提供更多有力证明。二是，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC研发一方面重点发力经典靶点的新药迭代升级，另一方面针对新靶点的PROTAC不断出现。三是，PROTAC领域入局者不断增多，适应证范围逐渐拓展。

而对于PROTAC领域市场格局，海外四大技术龙头公司的临床研究进展顺利。目前，Arvinas进展最为靠前。在中国，百济神州、海创药业、开拓药业等Biotech的管线进展迅速，目前已与部分海外技术龙头企业处于同一研发水平。

PROTAC在“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，有望成为继ADC、核药之后的下一个“风口”。 （邱浩洋）