医药政策通 | 解读《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》
前言
临床试验机构在药物临床试验开展过程中的风险和质量管理，在很大程度上决定着药物临床研发数据的真实性和准确性，并且直接关系到药物的上市和安全。为进一步规范药物临床试验机构监督检查工作，加强药物临床试验管理，2023年11月3日，国家药监局发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》（以下简称《监督检查办法》），自2024年3月1日起实施。该办法包括药品检查机构和人员、检查程序、检查有关工作衔接、检查结果的处理等六章内容，在职责、程序以及结果处理等方面进行了明确规范，为药物临床试验质量提供监管保障，促进药物研发创新发展。
一、完善药物临床试验监管，推动高水平研发
2022年7月，网络曾曝出国家药品监督管理局药品注册管理司公开的《关于加强药物临床试验机构日常监管的函》。该函提及国家局核查中心联合相关省局在组织开展药品注册现场核查中，发现13家临床试验机构在临床试验数据完整可靠方面存在问题，核查中心将核查发现的问题告知被检查单位，并建议整改。2022年的这次药监局发函事件，也被业内和2015年里程碑式的“7.22”核查事件联系起来，对药物临床试验领域的机构和企业起到了警示作用。
以“7.22”事件为起点，在陆续的几年中，我国出台了一系列加强临床试验监管的政策。2017年6月，我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），中国药品的监管与开发步入国际舞台。2019年11月，国家卫健委和国家药监局联合发布《药物临床试验机构管理规定》，药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理。临床试验机构“宽进严出”，作为临床试验管理的主体，承担更多的风险和责任，对于进一步加强临床试验的管理能力和质量控制提出了要求。2020年4月，卫健委和药监局组织修订了《药物临床试验质量管理规范》，作为药物临床试验检查评估相关标准。这一系列举措为中国临床试验质量的提高奠定了发展基础。
如今我国药物临床试验的质量，尤其是临床数据质量与国际水平仍存在一定差距，这也是我国新药出海受阻的部分原因。2016年，国际人用药品注册技术协调会发布的修订版药物临床试验质量管理规范ICH-GCP E6(R2)中，提出建立基于风险的质量管理体系，美国和欧洲也已在更早的时候将基于风险的质量管理写入了监管指导原则。在国际上，基于风险的临床试验质量管理（RBQM）作为领先的行业实践越来越被认可和接受，更加强调以合理成本实现合理的质量预期。我国在2020年国家药监局修订的《药物临床试验质量管理规范》中，也明确提出申办者基于风险进行质量管理的要求。
在鼓励新药研发的浪潮下，以更加科学和完善的药物临床试验工作程序提高临床试验质量，建立药物临床试验机构监管办法，成为高水平药物研发必不可少的推动力，同时，也对于临床试验机构和申办方的合规管理提出了新的关注和要求。
二、从责任到程序的全方位政策监管
《监督检查办法》针对药物临床试验机构监管中的问题和重点，从法律角度统一了相关流程和标准，强调了监管和合规的重要性。
1.明确各级药监局的职责
2.明确检查类型
按照检查性质和目的，将对试验机构开展的检查分为日常监督检查、有因检查、其他检查。
日常检查按照年度检查计划开展，基于风险并结合试验机构在研项目情况；对于备案后首次监督检查，重点核实试验机构或者试验专业的备案条件。有因检查是对试验机构可能存在质量安全风险的具体问题或者投诉举报等涉嫌违法违规重要问题线索的针对性检查，可以不提前通知被检查机构，直接进入检查现场，针对可能存在的问题开展检查。其他检查包括专项检查、监督抽查等。
3.提出检查重点情形
明确提出对试验机构、试验专业或者研究者存在以下情形的，应当纳入检查重点或提高检查频次，包括既往存在严重不合规问题的，研究者同期承担临床试验项目较多、研究者管理能力或者研究人员数量相对不足等可能影响试验质量的，以及投诉举报或者其他线索提示存在质量安全风险的。
4.明确检查程序
5.规范检查结果评定
检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，检查组综合研判作出现场检查结论，分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。药品检查机构作出综合评定结论，分为符合要求、不符合要求。
6.明确检查结果处理
对综合评定结论为“不符合要求”的试验机构或者试验专业，药监局要求其暂停新开展药物临床试验；对不符合GCP以及其他不适宜继续承担药物临床试验的，取消机构或者专业的备案。被暂停临床试验的机构或者专业，原则上在6个月内完成整改；6个月内未完成整改，或者整改仍不符合要求的，取消其备案。
三、机构全流程合规体系建设和管控
药物临床试验机构核查的关注点贯穿临床试验开展的流程（参考往期文章《【安永观察】医院临床试验管理与临床试验机构选择》），涵盖试验条件、试验资质、试验资料管理、试验用药品管理等多个方面。未有效实施临床试验质量管理最为严重的问题，是存在损害临床试验数据真实准确性和受试者安全的风险。
临床试验机构的规范化建设首先应建立健全组织架构和管理体系，并在整个管理流程中践行GCP的管理要求，此外对于药物临床试验项目开展中的良好实践以及重要合规关注点还需特别关注。
为规范药物临床试验开展，机构首先应建立完善的内控制度，包含对第三方服务机构的管理要求等，并要求各参与方在临床试验开展过程中遵守相关的内控要求。开展临床试验前，机构和研究者应具备开展临床试验相关的资质要求，并完成备案。在准备阶段还应关注伦理审查以及人类遗传资源的合规，如试验方案、知情同意书以及提供给受试者的其他资料版本以及是否经过伦理委员会审查。在临床试验的开展过程中，机构需明确申办方、研究者、合同研究组织等各方责任，此外为强化相关人员的合规意识，还应建立和执行合规培训制度，并且定期进行评估和考核。在保障数据质量和安全方面，机构多凭借建立临床研究数据管理系统，确保数据完整、规范并且可以溯源，通过标准的数据体系，为同申办方以及药物评审机构之间的沟通及药物安全性数据共享提供便利。同时，临床试验机构人员应提高质量管理意识，制定质量管理计划并根据计划执行，规范记录质控问题，对于发现的问题完成反馈、跟踪和整改闭环，避免内部质量控制流于形式。
四、申办方与机构共同维护临床试验质量
申办方在药物临床试验的不同阶段需要与机构配合工作，共同把控合规关注点，实践合规管理。
► 在临床试验批件获取阶段，申办方需选取牵头PI及研究中心，与牵头PI沟通联系，确认合作意向。
► 内部立项后，开展中心及PI调研选择，调研内容包括研究者资质、患者来源、机构意愿和要求、是否有竞争试验、伦理流程和要求、仪器设备和实验室检查的硬件条件等，关注机构的资质、是否完成备案以及既往合规情况。
► 中心立项阶段，获取研究者资质，开展伦理委员会审批和人类遗传资源申报流程。
► 合同签署阶段，获取临床试验中心合同模板，签署权责明确的合同。
► 启动会前，同机构、PI以及其他科室沟通确认时间，确认中心各操作流程，包括但不限于药物管理流程、生物样本管理流程、受试者随访流程、中心受试者管理流程等，关注各中心流程协同性，召开项目启动会。
► 受试者招募阶段，招募广告内容需获得伦理审批，符合国家相关规定；受试者随访后，研究者完善相关病历。
► 在项目开展过程中，监察是申办方对于临床试验进行质量控制的方法之一，需要关注的内容包括研究者文件夹资料是否完整、准确，知情同意过程是否按照方案和法规执行，受试者入组和给药是否遵守研究方案，是否按照规定时间进行受试者访视，数据记录是否准确、充分并且前后一致，是否存在SAE并且正确处理和记录等。申办方通过监察可以掌握临床试验执行的具体情况，对于发现的问题及时沟通和整改，避免影响临床试验的质量。
► 临床试验结题阶段，申办方开展物料清理、试验用药回收和文件资料清理等工作，临床试验中心进行报告撰写，准备内部项目结题。结题阶段质控关注资料文件收集是否齐全，项目过程中是否存在重大方案违背，受试者研究病历和化验记录是否完整且符合要求，是否存在未上报的SAE，药品使用和回收记录是否准确，以及项目过程质控中发现的问题是否整改等。
当前我国药物研发领域发展迅速，药物临床试验需求日益增加，我国监管部门也在逐步完善相关的法律和规定，与此同时临床试验机构和申办方也应关注监管的要求和变化，重视监管合规，共同建设和提高临床试验质量管理能力。
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