研究背景

骨形态发生蛋白 (BMPs) 是一种经典的多功能生长因子，在骨、软骨、肌肉、血管的形成和维持以及脂肪形成和生热的调节中发挥至关重要的作用。近年来，BMPs在抗病毒免疫调节中的作用也已被发现。然而，要确定BMPs的抗病毒免疫功能是否具有普遍性还需要更多的证据。来自中国海洋大学进化与发育研究团队在International Journal of Molecular Sciences 期刊发表了文章，以斑马鱼为模型，发现Bmp4可通过p38 MAPK途径增强抗病毒天然免疫，该项研究丰富了对抗病毒天然免疫机制的认识。

图1. 蛋白序列比对图。

研究过程

首先，作者探究了斑马鱼Bmp4是否具有抗病毒免疫功能。在草鱼呼肠孤病毒 (GCRV) 或其类似物poly(I:C)的刺激下，斑马鱼ZFL细胞中bmp4表达量显著增加。同时，GCRV感染斑马鱼后，其肝脏、肾脏、肠道和脾脏中bmp4表达量也显著增加，显示病毒可诱导bmp4的表达。进一步，在体外培养的细胞中过表达Bmp4显著抑制了GCRV在细胞中的复制。同时，与WT斑马鱼相比，bmp4-/-斑马鱼在感染病毒后，表现出抗病毒免疫能力下降，病毒载量增加和死亡率上升。这些结果表明斑马鱼Bmp4具有抗病毒功能。

其次，作者探究了Bmp4对关键抗病毒基因的调控作用。bmp4-/-斑马鱼感染GCRV后，与WT斑马鱼相比，其肝脏、肾脏、肠道和脾脏中干扰素基因ifn和抗病毒蛋白基因mx表达水平均显著下调。同样，在细胞中过表达Bmp4，ifn和mx表达水平显著升高，表明Bmp4促进了关键抗病毒基因ifn和mx的表达。

最后，作者探究了Bmp4调控抗病毒天然免疫的分子机制。在GCRV刺激下，对bmp4-/-和野生型 (WT) 斑马鱼的肝脏组织进行了转录组测序分析，发现差异表达的基因主要富集到MAPK signaling pathway及细胞因子-细胞因子受体相互作用等与抗病毒天然免疫密切相关的信号通路中。在细胞中过表达Bmp4，Tbk1和Irf3的磷酸化水平明显升高。另外，bmp4-/-斑马鱼感染GCRV后，与WT斑马鱼相比，其irf3和tbk1表达水平均显著下调。这些数据揭示了Bmp4可能激活Tbk1-Irf3抗病毒天然免疫信号。进一步，探究了Bmp4是否通过Smad或非Smad途径参与抗病毒免疫调控。研究发现p38 MAPK抑制剂SB203580显著降低了干扰素ifn的表达，而在细胞中过表达Bmp4，则显著上调了p38 MAPK蛋白的磷酸化水平。故，Bmp4可通过p38 MAPK (非Smad途径) 通路诱导ifn的表达。

图2. Bmp4在抗病毒免疫应答中的调控示意图。

研究结论

本文介绍了Bmp4在抗病毒天然免疫调节中的作用，通过实验证明了Bmp4可提高p38 MAPK的磷酸化水平，进而增强TBK1和IRF3的磷酸化，最终激活I型干扰素的表达，启动抗病毒天然免疫反应。本研究对于揭示Bmp4参与斑马鱼的抗病毒免疫应答的调控机制具有重要意义，拓展了对BMP蛋白功能的理解，并为控制病毒感染提供了新的可能靶点。

原文出自 IJMS 期刊

Chen, L.; Zhong, S.; Wang, Y.; Wang, X.; Liu, Z.; Hu, G. Bmp4 in Zebrafish Enhances Antiviral Innate Immunity through p38 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases) Pathway. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 14444. DOI: 10.3390/ijms241914444

主编：Maurizio Battino, Marche Polytechnic University, Italy

期刊发表生物化学与分子生物学、生物材料、生物物理、生物医学、化学和纳米科学等分子相关领域研究，已被 Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed 等数据库收录。

2022 Impact Factor: 5.6

2023 CiteScore: 8.1

Time to First Decision: 16.8 Days

Time to Publication: 35 Days