文章导读

弥漫性内生型桥脑胶质瘤 (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG) 是一种发生于儿童和青少年的高级别胶质瘤，是实体瘤相关儿童死亡率的主要原因。由于其生长快、切除困难、对大多数化疗药物不敏感，DIPG 患者的预后极差，中位生存时间不超过 12 个月。

近年来免疫疗法在治疗各种预后极差的血液肿瘤和恶性实体瘤方面不断取得突破，显着延长了患者的生存期，在 DIPG 领域也产生了大量的免疫治疗实验，可能是改善患者预后的重要希望。

来自首都医科大学三博脑科医院的张宏伟教授团队近期在 Cancers 上发表的文章，综述了目前对于 DIPG 免疫特性的认识并重点介绍了关于 DIPG 免疫治疗的临床实验结果；该团队在 DIPG 的免疫治疗方面进行了大量探索。

主要内容

DIPG 的免疫特性

如图 1 所示，大多数 DIPG 都有 H3K27 的低甲基化，这已成为其诊断的特征性分子标志物。

图 1. DIPG 的表观遗传和免疫微环境特征

从免疫细胞浸润的情况上看，与其他高级别胶质瘤相比，DIPG 具有较低比例的 CD3+T 细胞浸润和更高比例的 CD11b+ 细胞浸润。此外，DIPG 中的巨噬细胞比成人高级别胶质瘤中的巨噬细胞分泌更少的趋化因子和细胞因子，显示出类似于非极化、非炎症状态的 M0 样状态。

从免疫检查点的角度观察，DIPG 免疫微环境中 PD-L1 和 B7-H3 的表达显著低于成人高级别胶质瘤，而其他众多的重要免疫检查点的表达情况，如 CTLA-4、PD-1、PD-L2、LAG3、TIGIT、TIM3、CD39、CD73、A2A 和 CD47 等在 DIPG 中的表达情况仍不清楚，迫切需要进一步的研究。

对于细胞因子的表达情况，DIPG中抑炎因子TGFβ1表达相对较低，而 IDO2、IL10、FASLG、IL6、VEGFA 和 VEGFC 等因子表达相对较高，IFNG 和 GZMB 分泌水平相比于半球高级别胶质瘤也明显更高。

DIPG 的免疫治疗

目前关于 DIPG 的免疫治疗临床试验主要涉及过继细胞转移疗法、疫苗、溶瘤病毒疗法和免疫检查点抑制剂疗法 (图 2)。

图 2. DIPG 的免疫治疗策略

DIPG 的过继细胞转移疗法中以 GD2 (二唾液酸神经节苷脂) 为靶点的 CAR-T 治疗显示了良好的效果，但其急性期会导致严重的神经炎症，需要早期积极干预控制。其他靶点的过继细胞转移疗法，包括 B7-H3 靶向的 CAR-T 疗法，H3.3K27M 靶向 的TCR-T 疗法，其临床研究结果尚未公布。

疫苗治疗是 DIPG 免疫治疗研究中的重要部分。针对 HLA-A*0201 H3.3K27M 特征的 DIPG 患者的 K27M 疫苗的临床试验结果显示，其安全性良好，并且相比于无反应者，反应者的总生存期 (Overall Survival, OS) 延长了 6.1 个月 (16.1 个月对 10 个月，n = 6)。针对 EGFRvIII 的肽特异性疫苗 Rindopepimut 在 DIPG 的 I 期临床试验展示了良好的安全性，但有效性尚待研究。而以 Survivin 为靶点的 SurVaxM 疫苗目前临床试验结果也尚未公布。除了多肽疫苗外，DC 细胞疫苗在 DIPG 临床试验中也有着良好的表现。在一项临床试验中，皮下接种由 DIPG 细胞裂解物激活的自体 DC 细胞会在所有 9 名患者中产生非特异性抗肿瘤反应。8 名患者产生了特异性抗肿瘤反应，并且在 2 名患者的脑脊液中发现了特异性和非特异性抗肿瘤反应的存在。

溶瘤病毒疗法在 DIPG 治疗中展现了优异的结果。修饰型溶瘤腺病毒 DNX-2401 的 1 期临床试验结果显示，12 名接种 DNX-2401 的 DIPG 患者中，9 名患者观察到肿瘤缩小，其中 3 名患者部分缓解 (PR)，8 名患者疾病稳定 (SD)。患者中位生存期为 17.8 个月，明显优于之前报道的 12 个月。

在其他众多肿瘤治疗中发挥重要作用的免疫检查点抑制剂疗法，目前在 DIPG 中缺乏临床研究结果的报道。仅有的几例单药治疗的研究显示，接受 PD-1 抑制剂治疗的 DIPG 儿童，初始治疗后的生存期远短于以往研究，且 40% 的登记患者存在 3 或 4 级不良反应。另一项同时接受 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂的临床研究中虽然没有明显的药物毒性，但是生存时间也没有明显延长。

研究结论

免疫疗法的发展为 DIPG 这一手术难以切除、放疗和化疗无效的肿瘤带来了新的潜在治疗突破。本文从疾病的免疫特点出发，介绍了 DIPG 的免疫细胞浸润、免疫检查点表达及肿瘤微环境特征，结合 DIPG 免疫治疗相关的临床前和临床研究成果，重点介绍了针对 DIPG 的过继细胞转移治疗、疫苗、溶瘤病毒、ICIs 和联合治疗。尽管这些研究中的大部分仍处于 I 期或 II 期临床试验阶段，但大多数都显示出良好的安全性和有效性，相信未来 DIPG 的免疫治疗可能会取得更好的疗效。

原文出自 Cancers 期刊

Chen, Y.; Zhao, C.; Li, S.; Wang, J.; Zhang, H. Immune Microenvironment and Immunotherapies for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancers 2023, 15, 602. DOI: 10.3390/cancers15030602

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域各个方面。目前，期刊已被 SCIE、Scopus 等重要数据库收录。

2022 Impact Factor: 5.2

2022 CiteScore: 7.4

Time to First Decision: 18 Days

Time to Publication: 36 Days