最新进展 | 弥漫中线胶质瘤治疗进展：ONC201逆转H3K27M突变耐受良好且具有治疗响应 - 协和神经肿瘤周刊
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神外前沿
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2024年2月9日，Journal of Clinical Oncology (JCO)杂志（IF=45.3）发表了Patrick Y. Wen医生领衔团队的一篇临床研究，题为ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M–Mutant Diffuse Midline Glioma，团队成员来自麻省总医院、Dana-Farber癌症研究中心等多家知名研究机构，文章报道了一项针对ONC201治疗H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤临床研究的荟萃分析。ONC201单药治疗的耐受性良好，且展现出具有临床意义的治疗响应。ONC201作为首个咪唑酮类药物（First-in-class）在治疗弥漫中线胶质瘤中具有较大潜力。
论文链接：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.01134
【编者按】
ONC201作为放疗后二线或者三线药物治疗高度难治的H3K27M突变的DMG患者显示出了治疗响应。根据RANO标准评估有20%的患者出现了治疗响应，而且中位反应持续时间达到了11.2个月。同时ONC201的耐受性良好，最常见的3级或以上治疗相关不良反应是疲劳（10%），且没有4级治疗相关不良反应。这些结果说明了ONC-201作为H3K27M突变的患者的潜力，可以期待接下来的III期临床研究的结果。
研究背景
组蛋白 3（H3）K27M 是弥漫中线胶质瘤（DMG）中常见的突变，而携带该突变的患者预后较差，中位总生存期（mOS）仅有1年。治疗方面，由于DMG位于中线附近，手术切除通常十分困难，放疗是DMG的标准治疗方案，而目前尚无有效的系统治疗药物。ONC201作为一种小分子药物，可以拮抗多巴胺受体D2/3（DRD2/3）以及异位激活酪蛋白线粒体基质缩氨酸酶蛋白水解亚基（ClpP），逆转H3K27M的效应，达到抗肿瘤的效果。这一点在临床前的动物研究以及部分携带H3K27M的胶质母细胞瘤患者中也得到了证实。本文纳入了5个临床研究的数据，旨在探索ONC201在治疗非脑桥、脊髓病灶的H3K27M突变DMG患者中的安全性和疗效。
研究结果
本研究共纳入了4个临床试验和1个单患者的同情用药的数据，共计50名患者。治疗响应方面，根据RANO-HGG（高级别胶质瘤）评价的客观缓解率（ORR）为20%（95% CI，10.0-33.7），包括1个完全缓解（CR）和9个部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为40%，还包括了10个疾病稳定（SD）的患者。中位响应时间（mDOR）达到了11.2个月（95% CI，3.8-未达到）。6个月的无进展生存（6mPFS）比率为35.1%，中位总生存期（mOS）为13.7个月。而进一步根据RANO-LGG（低级别胶质瘤）评价的ORR为26.0%（95% CI，14.6-40.3），包括6个PR和7个轻微反应（MR）。
在应用糖皮质激素的患者中，有46.7%的患者应用ONC201后激素需求显著减低，而功能状态在20.6%的患者中出现了改善。而进一步的亚组分析发现，ORR在功能状态评分较高的患者中更高。在具有多个靶向病灶的患者中ORR为0，但在不同病灶数量和不同病灶总体积的患者中ORR并无显著差异。
安全性方面，60%（n=30）的患者出现治疗相关的不良反应（TRAEs），包括疲劳（n=16，32.0%），恶心（n=9，18%），和淋巴细胞减少（n=7，14%）。绝大多数患者TRAE为1~2级，在10个出现3级TRAE的患者中仅有疲劳是在>2个患者中出现的。没有患者出现4级TRAE或者治疗相关死亡，且没有患者因为TRAE终止治疗。
研究结论
ONC201在H3K27M突变的复发DMG患者中，无论使用RANO-HGG和RANO-LGG评价均显示出具有临床意义的ORR，说明ONC201对控制T1增强病灶和T2高信号病灶均有较好的控制能力。同时ONC201的整体耐受性良好，是针对预后较差的H3K27M突变的复发DMG患者的进一步研究中主要候选药物。
本期编译者
北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2017级博士生杨蕙钰
本期编审
北京协和医院神经外科主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后
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