上海科技奖励研究成果科普化特别报道

我国科学家研发的高精度多维微纳操作技术，解决了生物芯片制备的准确度和精度难题，提升了制备效率。

芯片上的“生命小天地”

在信息时代，人们对计算机芯片已不再陌生，它是计算机得以高效运转的“心脏”与“大脑”。但是，计算机芯片还有一个“远房表亲”生物芯片，很多人对它就未必熟悉了。

与计算机芯片类似，生物芯片也采用了集成化技术。它用玻璃、塑料或硅胶当“画布”，把核酸、蛋白质、细胞等固定在上面。不同于计算机芯片，生物芯片是一种生物检测的工具，可以用来检测DNA、RNA或蛋白质。

生物芯片上海国家工程研究中心主任郜恒骏教授介绍说，生物芯片是一种基因组研究工具，它们在很小面积的载玻片上集成了探针。这些探针与生物样本（核酸、蛋白质或组织）进行接触、杂交后，科学家对其进行研究，就可以知道样本中哪些基因或蛋白质发生了改变，从而发现某些重要疾病的标志物，进而将其转化为药物治疗的靶点，应用于临床。

生物芯片“大家庭”

根据芯片中生物成分的不同，生物芯片“大家庭”包括基因芯片、蛋白质芯片、组织芯片、器官芯片和类器官芯片等。

基因芯片上固定了许多已知序列的核酸片段，就像是一把把特定的钥匙。当我们把从生物样本中提取出来的DNA放在基因芯片上时，如果样本中的DNA片段和基因芯片上的某一段核酸序列互补，它们就会像钥匙和锁一样紧紧结合在一起。通过检测这种结合情况，科学家就能知道样品中包含哪些基因，以及这些基因表达水平的高低。

蛋白质芯片上固定着许多不同的抗体。抗体就像是专门寻找特定蛋白质的侦探，当样品中的蛋白质与芯片上对应的抗体相遇时，它们会特异性地结合在一起。通过检测这种结合反应，科学家就能了解样品中各种蛋白质的种类和含量。在癌症研究中，蛋白质芯片可以帮助研究人员找到与癌症相关的蛋白质标志物，就像在茫茫人海中精准定位出那些可能引发疾病的“坏分子”。

在经典的生物芯片中，大量生物分子（如核酸、蛋白质等）被固定在固相载体表面，形成微阵列。随着生物测序技术的发展，一些经典的生物芯片被逐渐替代。不过，当微流控技术创新应用于生物芯片后，促成了器官芯片和类器官芯片的诞生，使生物芯片家族进一步壮大。

微流控技术是指使用微管道处理或操纵微小流体的技术。科学家通过在生物芯片上设计复杂的微通道网络并结合使用微量压力泵、微量注射泵等精密流控仪器，可以精确地控制细胞的生长环境（包括营养物质的供应、废物的排出及细胞间的相互作用）。这种精确控制使生物芯片能够高度模拟人体内的生理条件，为观察细胞的生物学行为提供了很好的平台和工具。

器官芯片仿佛是一个微观的生命系统。借助微加工技术，科学家如同技艺高超的建筑师，在芯片基底上精心搭建出模拟人体环境的“小房子”（微通道和微腔室），然后邀请特定细胞“居民”入住，通过微流控系统为细胞提供必要的营养物质和生长因子。如此悉心培育后，芯片上就“生长”出与特定细胞对应的“微缩版”器官或组织模型。

类器官是一种在实验室中培养的迷你器官，它们能够模拟真实器官的组织结构和部分功能，如会跳动的心脏类器官、会流泪的泪腺类器官等。类器官通常由干细胞或多能干细胞通过自组织过程形成，它们可以自我组装成具有器官特异性的细胞类型和组织结构。简单来说，器官芯片上长了类器官就成了类器官芯片。类器官芯片就像一个超级迷你器官工厂 ，能在小小的芯片上培育出多个类器官，并且模拟它们在人体中相互协作的场景。

器官芯片和类器官芯片的一个重要作用是替代模式动物。在药物研发领域，它们堪称“超级加速器”。新药研发是一个漫长的过程，通常需要十几年时间，且耗资巨大。在新药研发的临床前阶段，动物实验扮演着至关重要的角色。但是，模式动物不仅培养周期长，成本高昂，而且一致性较差，实验结果可能无法直接外推到人类。器官芯片和类器官芯片能够更精确地模拟人体的器官功能结构，提供更精准的实验数据，大大缩短药物研发的周期，让特效药物更快问世。

器官芯片

（图片来源：上海生物芯片有限公司）

“蜕变”的生物芯片

器官芯片和类器官芯片等新型生物芯片的发展，对芯片制备的准确度和精度提出了更大的挑战。为此，上海生物芯片有限公司与上海大学合作开展了“高精度多维微纳操作关键技术及应用”项目。

针对目前尖端光电和先进制造装备在复杂严苛环境下面临的“纳米精度难实现”“传动行程难保证”“操控器件难构建”等挑战，项目组突破了高精度多维微纳操作关键技术，形成了系列多自由度精密定位平台及其末端操作器，支撑尖端光电和先进制造装备在微纳米尺度下实现“驱动精”“传动准”“操控顺”。

项目组成员、上海生物芯片有限公司总经理助理兼研发总监徐祎春介绍说，传统的生物芯片制备效率较低，一次只能点制几十片，采用高精度多维微纳操作技术后，可以一次性点制成百上千片芯片，大大提升了制备效率。

另外，生物芯片的制备对材料的要求非常高，传统的制备技术会对材料造成一定的损伤。项目组基于光镊和光成形的原位微成形技术，建立了基于不同表面特性的微纳操作器非接触组装操控方法。这种方法可以更精细地操纵细胞，避免了对细胞的伤害。项目成果使生物芯片的制备从微米尺度进入纳米尺度，提高了芯片的均一性和准确度。

本文相关成果“高精度多维微纳操作关键技术及应用”荣获2022年度上海市技术发明奖二等奖。

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